Évolution du coronavirus: qu’est-ce que la mutagenèse létale (et dans quelle mesure elle pourrait aider à lutter contre le covid-19) ?

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Évolution du coronavirus. Qu’est-ce que la mutagenèse létale (et dans quelle mesure elle pourrait aider à lutter contre le covid-19) ?

L’une des tactiques du SRAS-CoV-2 pour vaincre le système immunitaire est de se répliquer rapidement, mais cette stratégie a aussi son talon d’Achille.

À ce jour, aucun traitement ne s’est révélé pleinement efficace contre le SRAS-CoV-2, le virus responsable de la covid-19.

Et certains scientifiques se demandent si une autre stratégie pourrait être utilisée: se servir des propres armes du virus contre lui .

L’une des tactiques du SRAS-CoV-2 pour vaincre le système immunitaire est de se répliquer rapidement, mais il a aussi son talon d’Achille.

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Au fur et à mesure que le virus se réplique, il mute de plus en plus. Serait-il alors possible de le combattre en accélérant ces mutations et en faisant «muter à mort» le virus, dans un processus que les scientifiques appellent «mutagenèse létale»?

Les médicaments qui provoquent une mutagenèse létale ont déjà été testés contre d’autres virus.

La grande question est de savoir si ce même mécanisme pourrait être efficace contre le nouveau coronavirus.

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Virus à ARN et leur capacité à muter

Le virus covid-19 est un virus à ARN (ARN).

Cela signifie que le matériel génétique à l’intérieur est de l’ARN ou de l’acide ribonucléique, plutôt que de l’ADN.

Les virus à ARN, comme la grippe, le virus Ebola ou le covid-19 entre autres, consistent essentiellement en un message écrit en ARN entouré de protéines.

Ce message est écrit avec des combinaisons de quatre lettres , « a », « g », « c », « u ». Chacune d’elle représente un composé chimique ou un nucléotide, et l’ordre de ces composés, comme l’ordre des lettres dans un mot, détermine quel message est transmis.

mutagenèse létale (et dans quelle mesure elle pourrait aider à lutter contre le covid-19)
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Lorsque les virus se répliquent, ils génèrent des mutations ou des erreurs dans la séquence des composés représentés par les lettres « a », « g », « c », « u ».

Dans le cas d’un virus, l’ordre des lettres contient les instructions pour que le virus se réplique ou se copie.

Et en se répliquant, les virus génèrent des mutations ou des erreurs dans la séquence des lettres .

« Les virus à ARN ayant des génomes plus petits peuvent tolérer des fréquences de mutation plus élevées (le nombre de mutations par rapport au nombre total de nucléotides). Ce nombre est d’environ 1 mutation pour 10 000 nucléotides, ce qui dans le monde de la biologie est beaucoup » Armando Arias, virologue à l’Université de Castilla-La Mancha en Espagne et chercheur sur les virus à ARN, a expliqué à BBC Mundo.

« Les grands virus à ADN ont des taux de mutation bien inférieurs (entre 100 et 10 000 fois inférieurs). Comme leurs génomes sont si grands, ils ne peuvent tolérer qu’une seule mutation tous les 10 000 nucléotides. De nombreuses mutations aléatoires s’accumuleraient dans un seul génome, ce qui pourrait inactiver certaines fonctions vitales pour le virus. Par conséquent, les virus à ADN sont moins mutables », a ajouté le scientifique.

« Les virus à ARN ont également des polymérases (les enzymes qui copient le matériel génétique) qui mutent plus que les virus à ADN. Et ils n’ont aucun mécanisme de réparation des erreurs. »

Esteban Domingo, virologue au Centre de biologie moléculaire Severo Ochoa à Madrid, a été un pionnier en démontrant que les virus à ARN se multipliaient en faisant des erreurs jusqu’à ce qu’ils finissent par former ce que le scientifique appelle des « nuages ​​de mutants ».

«Les nuages ​​de mutants font référence au fait que chaque copie individuelle du matériel génétique (c’est-à-dire l’acide ribonucléique ou l’ARN présent à l’intérieur de chaque particule virale et qui est composé de quelques milliers d’unités que nous appelons nucléotides) n’est pas identique aux autres », a expliqué Domingo à BBC Mundo.

«Puisque les populations de virus sont généralement très importantes, avec des milliards de particules, chacune avec son génome légèrement différent des autres, la façon de le visualiser est de l’appeler un« nuage de mutants ».

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Les nuages ​​de mutants luttent continuellement pour s’adapter à leur environnement et prospérer.

Pour le virus, la mutation est une «stratégie bénéfice-risque», a déclaré Arias.

« Nous devons penser que les virus à ARN, étant si petits, sont « moins sophistiqués » que les virus à ADN plus gros. Leur batterie d’informations génétiques est réduite et ensuite pour échapper au système immunitaire, s’adapter à l’environnement, ce qu’ils font, c’est qu’ils changent beaucoup très rapidement. »

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En mutant rapidement, les virus à ARN sont dangereusement proches du nombre maximum de mutations qu’ils peuvent tolérer, a expliqué le Dr Armando Arias.

Mais la mutation comporte des risques.

« Les mutations ne sont généralement pas bonnes, car elles affectent la transmission d’informations génétiques à la progéniture « , détaille Arias.

En mutant rapidement, les virus à ARN se rapprochent dangereusement du nombre maximum de mutations qu’ils peuvent tolérer.

Ils se rapprochent de ce que l’on appelle le seuil d’erreur: le taux maximal de mutations qu’un organisme donné peut accumuler.

« C’est comme si les virus à ARN marchaient sur le bord de la falaise car ils risquent beaucoup », a ajouté le scientifique.

« Donc, ce que nous essayons de faire avec la mutagenèse létale, c’est de donner le petit coup de pouce qui manque pour leur destruction. »

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Des milliards de particules infectieuses sont générées lors de chaque infection.

« Peut-être que dans une population normale, 50% de ces virus ne sont pas viables. L’idée de la mutagenèse létale est que si nous faisons muter le virus 10 fois plus , au lieu de 50%, ce sera 99,9% de la population qui ne sera pas viable », a déclaré Arias.

Pour qu’un virus soit « viable », cela signifie qu’il peut continuer à transmettre son information génétique et continuer à infecter.

« Imaginez une phrase: « la maison est bleue ». Et il y a une mutation: « la maison en bleu ». Le message est toujours transmis mais si on change déjà six ou sept lettres au hasard, la phrase n’a plus de sens. C’est le concept de mutagenèse létale », a ajouté le virologue.

Le Dr Esteban Domingo a été l’un des scientifiques à avoir développé le concept de mutagenèse létale il y a trois décennies.

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Le Dr Domingo l’explique comme suit.

« La mutation à mort signifie qu’un excès de mutations fait que les protéines synthétisées par le virus subissent tellement de changements qu’elles ne fonctionnent pas bien. »

« C’est comme si je vous donnais à écrire un texte sur un ordinateur que je programme pour que sur dix lettres que vous écrivez une soit fausse (l’ordinateur met n’importe quelle lettre sauf celle que vous avez tapée) et que vous deviez reproduire ce texte plusieurs fois avec le même nombre de lettres. Vous verrez qu’au final ce serait un texte incompréhensible. « 

« C’est ce qui arrive au virus et le résultat est une incapacité à infecter. »

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Histoire de la mutagenèse létale

Esteban Domingo a été l’un des scientifiques à avoir développé le concept de mutagenèse létale il y a trois décennies.

« C’était lorsque j’ai passé une année sabbatique à l’Université de Californie à San Diego dans le laboratoire du professeur John Holland, pendant l’année universitaire 1989-1990 », a-t-il déclaré à BBC Mundo.

« Nous avons entrepris une étude avec des virus à ARN pour voir si cela leur faisait mal que nous ayons augmenté leur taux d’erreur (leur niveau de mutation) en utilisant des agents qui provoquent des mutations. »

« Le résultat était clair. Les virus qui mutent déjà beaucoup ne peuvent pas maintenir leur pouvoir infectieux s’ils sont amenés à muter davantage. »

« C’était le début. Aujourd’hui, la mutagenèse létale est devenue un domaine très actif de la pharmacologie antivirale. »

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« La mutation à mort signifie qu’un excès de mutations fait que les protéines synthétisées par le virus ont tellement de changements qu’elles ne fonctionnent pas bien », a déclaré Domingo.

Domingo et ses collègues se sont inspirés, comme l’explique le journaliste scientifique de BBC Mundo, d’une hypothèse de la théorie dite des quasi-espèces, développée par les professeurs Manfred Eigen (prix Nobel de chimie en 1967) et Peter Schuster en Allemagne, qui dit qu’un excès des mutations est incompatible avec le maintien de l’information génétique.

Dans le cas des virus, c’est cette information génétique qui permet leur infectiosité.

Médicaments qui trompent les virus

Au cours de la dernière décennie, des médicaments ont été développés qui augmentent les erreurs dans les virus lors de leur réplication, mais pas les erreurs dans les cellules des organismes hôtes, a déclaré Domingo.

L’un de ces médicaments est le favipiravir. Le médicament a différents mécanismes d’action et l’un d’eux est la mutagenèse létale, que le médicament provoque en « incitant » le virus à produire plus d’erreurs.

« On pourrait dire que le favipiravir est une lettre camouflée. Le virus la reconnaît comme une lettre et l’incorpore et une fois incorporée, quand il va la copier à nouveau, il ne sait pas si c’est un a, ou si c’est un g », a expliqué Arias.

« Disons que c’est une lettre qui a les caractéristiques de deux lettres, une lettre hybride qui trompe le virus. »

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L’un des mécanismes d’action du faviparivir est la mutagenèse létale. Le médicament incite le virus à commettre des erreurs.

Il existe de nombreuses études sur l’effet du favipiravir sur les virus à ARN.

L’un d’eux est celle qu’Arias a publié en 2014 , alors qu’il était à l’Université de Cambridge, sur des souris infectées par le norovirus, un virus à ARN qui provoque des vomissements et de la diarrhée.

« Nous avons réussi à guérir les souris par traitement au favipiravir et nous avons montré qu’elles avaient été guéries par l’action mutagène de ce composé », a expliqué le scientifique à BBC Mundo.

Au Japon, entre autres pays, le favipiravir (sous le nom d’Avigan) est autorisé pour traiter certaines souches de grippe chez l’homme.

Et il y a également eu des études humaines sur le virus Ebola.

« Ces études suggèrent que le favipiravir a un effet positif lorsque le traitement est commencé à un stade précoce de la maladie », a déclaré Arias.

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La question du covid-19

La grande question est de savoir si les médicaments qui provoquent une mutagenèse létale pourraient être efficaces dans le cas du nouveau coronavirus.

« Plusieurs groupes enquêtent sur les médicaments qui agissent contre le virus causant la Covid-19 et agissant par mutagenèse létale», dit Domingo.

« Il y a deux articles publiés cette année avec des résultats très encourageants avec le virus SARS-CoV-2, qui encouragent de nouvelles recherches sur cette stratégie. »

L’un de ces travaux auxquels Domingo se réfère est celui réalisé par le scientifique américain Ralph Baric, de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill.

Baric et ses collègues ont testé un médicament expérimental qui provoque une mutagenèse létale, EIDD-2801, dans des cellules épithéliales humaines infectées par le SRAS-CoV-2.

Des gens dans la rue avec des masques

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« Il existe des preuves plus solides que la mutagenèse létale est la stratégie antivirale la plus prometteuse », a déclaré Arias.

L’ autre étude a examiné l’effet du favipiravir dans des cultures de cellules dérivées de singes verts africains infectés par le SRAS-Cov-2.

« L’étude a montré qu’il est en principe possible de ralentir la croissance du SRAS-CoV-2 en utilisant des composés tels que le favipiravir », a déclaré Olve Peersen, professeur à la Colorado State University aux États-Unis et l’un des auteurs de cette étude à BBC Mundo.

Peersen estime cependant que le potentiel thérapeutique du favipiravir contre le SRAS-CoV-2 chez l’homme est faible.

« Nos données montrent que dans les cultures en laboratoire, nous avions besoin de concentrations beaucoup plus élevées que ce qui pouvait être obtenu dans un corps humain. »

Essais avec des patients humains

Il existe actuellement plus de 30 essais cliniques sur l’effet du favipiravir chez les patients atteints de covid-19.

Une étude préliminaire en Chine en mars a montré que les patients atteints de Covid-19 qui avaient reçu du favipiravir avaient éliminé le virus en 4 jours, plutôt qu’en 11 jours avec d’autres antiviraux.

Mais le favipiravir n’a été administré qu’à 35 patients et les chercheurs chinois notent qu’il ne s’agissait pas d’une étude randomisée en double aveugle. (« Double aveugle » signifie que les chercheurs et les patients ne savent pas quel traitement est attribué, et « randomisé » signifie que les participants sont choisis au hasard. Les deux conditions garantissent qu’une étude n’est pas affectée par l’effet placebo ou le biais d’observateur).

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En Russie, entre autres pays, le favipiravir est utilisé pour traiter les patients atteints de covid-19.

Une autre étude préliminaire menée par des scientifiques russes note que le favipiravir a également obtenu des résultats positifs chez les patients présentant des symptômes modérés de COVID-19. L’étude, publiée en août, n’a pas fait l’objet d’un examen par les pairs.

Il ne ressort pas clairement de ces essais sur l’homme si l’effet positif était dû à une mutagenèse létale ou à un autre mécanisme d’action du médicament.

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Prometteur

À la BBC, nous avons demandé à Esteban Domingo et Armando Arias s’ils pensaient que la mutagenèse létale pourrait être une arme importante à l’avenir pour lutter contre le covid-19 et d’autres pandémies.

« Je le crois et j’ai de bonnes raisons pour cela. Peu de gens savent peut-être que deux agents antiviraux déjà utilisés chez l’homme, appelés ribavirine et favipiravir, se sont révélés très efficaces contre divers virus », a expliqué Domingo.

« Bien qu’il soit inconnu lorsque son utilisation a été approuvée par les autorités sanitaires, nous savons maintenant que son mécanisme d’action est, au moins en partie, dû à une mutagenèse létale . »

« En outre, les substances utilisées pour la mutagenèse létale sont à large spectre, ce qui signifie qu’elles sont efficaces contre plusieurs types de virus différents. Par conséquent, je suis convaincu que ces médicaments ont le potentiel d’être efficaces contre d’autres virus à ARN. Ils feront certainement irruption dans la population humaine à l’avenir. « 

Le favipiravir et la ribavirine (cette dernière utilisée contre l’hépatite C) sont inclus dans la liste des traitements expérimentaux candidats pour le COVID-19 publiée par l’Organisation mondiale de la santé le 28 avril.

Un laborantin en Russie pendant la production du faviparivir

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Le favipiravir a des limites. Mais « chaque fois que nous avons de meilleurs outils pour produire de meilleurs médicaments », a déclaré Arias.

Arias avertit que le favipiravir présente encore de nombreuses limitations, car il s’agit d’un composé à faible solubilité et cela rend difficile, par exemple, son injection dans le sang.

Mais il assure que « si nous pouvons trouver un composé plus soluble, nous pouvons obtenir de bien meilleurs résultats », a déclaré le scientifique.

 » Il y a de plus en plus de preuves que la mutagenèse létale est la stratégie antivirale la plus prometteuse , et qu’elle présente le grand avantage qu’elle peut être efficace contre une grande batterie de virus à ARN très différents. »

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